免疫介导炎症性疾病（IMIDs）概述

• 常见疾病：类风湿关节炎、中轴型脊柱关节炎、银屑病关节炎等
• 发病机制：遗传易感个体中由环境因素诱发免疫稳态失衡，免疫细胞病理性浸润，促炎细胞因子持续分泌及趋化因子网络异常活化

JAK及JAK抑制剂

• JAK家族亚型及功能
  • JAK1：参与Ⅰ型和Ⅱ型IFN以及γc链受体家族相关细胞因子信号传导
  • JAK2：参与红细胞生成、造血细胞发育及细胞因子信号传导
  • JAK3：调控γc链受体相关信号传导以及T细胞和NK细胞发育和功能
  • TYK2：参与Ⅰ型、Ⅱ型IFN以及IL - 12、IL - 23信号传导
• JAK抑制剂作用机制：抑制JAK磷酸化功能，阻断细胞因子与受体结合后的信号通路激活
• 国内已上市JAK抑制剂及获批适应证：托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼等
• JAK抑制剂对主要细胞因子信号通路的精准调控靶点
  • Ⅰ型细胞因子受体介导的细胞因子信号传导：不同细胞因子结合受体后主要由不同JAK亚型介导
  • Ⅱ型细胞因子受体介导的细胞因子信号传导：不同细胞因子结合受体后主要由不同JAK亚型介导
  • 不同JAK抑制剂特异性抑制作用靶点：乌帕替尼等靶向抑制不同JAK亚型

不同自身免疫疾病患者患其他疾病的风险

• RA 患者：AS、IBD、SLE、PsO、白癜风风险 ++；AD 风险 -；AA 风险 ×
• AS 患者：RA 风险 Δ；IBD 风险 ++；SLE 风险 Δ；AD 风险 +/-；PsO 风险 +；白癜风风险 ++；AA 风险 NA
• IBD 患者：RA、AS、PsO 风险 ++；SLE 风险 +/-；AD、AA 风险 +；白癜风风险 NA
• SLE 患者：RA、AS 风险 Δ；IBD 风险 +/-；AD 风险 +/-；AA 风险 ++；PsO 风险 Δ；白癜风风险 NA
• AD 患者：RA、IBD、SLE、AA、白癜风风险 ++；AS 风险 NA；PsO 风险 +
• AA 患者：RA、PsO、白癜风风险 +；AS 风险 ×；IBD 风险 ×；SLE、AD 风险 ++
• PsO 患者：RA、IBD、SLE、AA 风险 ++；AD 风险 +；AS 风险 NA；白癜风风险 ++
• 白癜风患者：RA、IBD、SLE、AA 风险 ++；AD 风险 ++；AS 风险 NA；PsO 风险 ×

共识意见与依据

总体原则

• 传统或生物治疗失败且无禁忌的IMIDs患者：可考虑使用JAK抑制剂，疾病包括RA、axSpA等
• 患1种以上IMIDs患者：可考虑使用JAK抑制剂，但证据多来自病例报道
• 疾病活动度评估：开始治疗后每1 - 3个月评估1次，达标患者每3 - 6个月评估1次，部分特殊类型患者需缩短监测间隔

不同疾病针对性建议

类风湿关节炎（RA）

• 对csDMARDs或TNF抑制剂应答不佳/不耐受的成人中重度活动性患者，推荐JAK抑制剂单药或与csDMARDs联合治疗，缓解≥6个月可考虑减量
  • 托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼、艾玛昔替尼联合csDMARDs治疗中重度RA患者ACR20应答率显著高于安慰剂
  • 托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼、吡西替尼单药治疗RA患者ACR20应答率显著高于安慰剂或甲氨蝶呤
• 持续临床缓解≥6个月的患者，可考虑药物减量
  • 2024年中国RA指南推荐病情持续缓解至少6个月以上，可考虑bDMARD/tsDMARD（含JAK抑制剂）或csDMARD减量
  • 2022 EULAR RA意见指出若bDMARD或tsDMARD（含JAK抑制剂）治疗持续缓解，可逐渐减量但不应停药
  • 2021 ACR RA治疗指南强调缓解<6个月的患者不应减停DMARDs
  • 指南/共识建议减停过程中优先减用csDMARD
  • 2022 EULAR RA意见指明若JAK抑制剂联合糖皮质激素，需先停用激素再考虑JAK抑制剂减量
  • 2021 ACR RA治疗指南建议对于MTX联合b/tsDMARD的患者，若需停用一种药物，推荐优先减停MTX而非b/tsDMARD；不建议同时减停所有DMARDs，若一种药物减量后仍能持续缓解，可考虑逐渐减停该药物

中轴型脊柱关节炎（axSpA）

• 对NSAIDs或TNF抑制剂应答不佳/不耐受的活动期成人患者，推荐使用JAK抑制剂治疗，病情稳定≥6个月可考虑减量
  • 托法替布、乌帕替尼、艾玛昔替尼治疗AS患者的ASAS20或ASAS40应答率显著高于安慰剂
  • 乌帕替尼治疗活动性nr - axSpA成人患者的ASAS40应答率显著高于安慰剂
• 病情稳定≥6个月者可考虑药物减量，目前尚无JAK抑制剂治疗axSpA患者药物减量或停药对疾病控制影响的临床证据

银屑病关节炎（PsA）

• 对1种或多种DMARDs应答不佳/不耐受的成人患者，推荐使用JAK抑制剂治疗，缓解≥1年以上可考虑减量
  • 托法替布组患者的ACR50应答率显著高于安慰剂
  • 乌帕替尼15mg组、30mg组的ACR20应答率显著高于安慰剂
• 达到病情持续缓解≥1年以上者可考虑减量

幼年特发性关节炎（JIA）

• 对cs/bDMARDs应答不佳/不耐受的2岁及以上活动性患者，推荐使用JAK抑制剂治疗，缓解≥1年可考虑减量，多关节炎型和少关节炎型患儿持续治疗至缓解后2年
  • 巴瑞替尼组疾病复发时间显著长于安慰剂组
• 达到持续缓解≥1年者可考虑药物减量，建议多关节炎型和少关节炎型JIA患儿持续治疗至临床缓解后2年

巨细胞动脉炎（GCA）

• 推荐JAK抑制剂用于新发或复发性成人GCA的治疗
  • 巴瑞替尼治疗复发性GCA患者第52周，实现激素停用且维持疾病缓解的比例达93%
  • 乌帕替尼治疗新发或复发性GCA患者52周时的持续缓解率显著优于安慰剂组
  • 使用JAK抑制剂（巴瑞替尼或托法替布）的GCA患者，治疗第3个月和第6个月时，其CRP水平及泼尼松龙日剂量均显著降低
  • JAK抑制剂（包括巴瑞替尼、托法替布、乌帕替尼）治疗复发性GCA患者的临床缓解率为57%，完全缓解率达46%

特应性皮炎（AD）

• 推荐JAK抑制剂用于中重度AD，优先选择特定患者，规范治疗3 - 6个月充分应答后可减量维持，停药推荐间歇性给药方案
  • 推荐JAK抑制剂用于中重度AD，优先选择的患者包括要求迅速缓解疾病症状、不愿接受皮下注射或光疗、使用生物制剂产生免疫漂移的患者
  • 乌帕替尼、阿布昔替尼、艾玛昔替尼治疗中重度AD患者的IGA、EASI等应答率显著高于安慰剂或度普利尤单抗
  • JAK1抑制剂（阿布昔替尼、乌帕替尼）治疗第2周即开始起效，缓解瘙痒效果显著
• JAK抑制剂需规范治疗3 - 6个月并获得充分应答后，可减量维持治疗，若考虑停药，推荐采用间歇性给药方案，如隔日1次或每周2次，逐渐减停

斑秃（AA）

• 推荐JAK抑制剂用于治疗中重度AA患者，毛发完全再生后至少持续6 - 12个月再考虑逐渐减量
  • 巴瑞替尼、利特昔替尼、艾玛昔替尼治疗重度AA患者的SALT评分应答率显著高于安慰剂
• 为降低复发风险，应在毛发完全再生后至少持续6 - 12个月后再考虑逐渐减量

斑块状银屑病（PsO）

• 推荐TYK2抑制剂用于适合系统治疗或光疗的中重度斑块状银屑病成人患者
  • 氘可来普替尼治疗中重度斑块状PsO患者的PASI75应答率显著高于安慰剂及阿普米司特

溃疡性结肠炎（UC）

• 推荐JAK抑制剂用于TNF抑制剂应答不佳/不耐受的中重度成人活动性UC患者
  • 托法替布、乌帕替尼、艾玛昔替尼治疗UC患者的临床缓解率显著高于安慰剂
• 对于诱导治疗应答不充分的UC患者，可考虑延长诱导治疗周期
  • 托法替布、乌帕替尼延长诱导治疗后，临床应答率或缓解率提高

克罗恩病（CD）

• 推荐治疗TNF抑制剂应答不佳或不耐受的中重度成人活动性CD患者（证据等级：A）
• 托法替布诱导治疗：中重度CD患者接受5mg、10mg每日2次诱导治疗，第8周临床缓解率高于安慰剂组；26周维持治疗后，“临床应答100”/临床缓解率高于安慰剂组
• 乌帕替尼诱导治疗：中重度CD患者接受45mg每日1次诱导治疗，第12周CDAI临床缓解率和内镜应答率显著高于安慰剂组；维持治疗阶段采用15mg、30mg每日1次剂量，第52周CDAI临床缓解率和内镜应答率亦显著优于安慰剂组
• 氘可来昔替尼诱导治疗：中重度CD患者接受3mg诱导治疗，第12周内镜应答率高于安慰剂组，临床缓解率在数值上优于安慰剂组
• 延长诱导治疗：初始诱导治疗无应答的中重度CD患者，接受乌帕替尼45mg延长诱导治疗后，第24周临床缓解率和内镜应答率分别达40.5%和37.8%

其他IMIDs疾病

• 有条件推荐治疗手部湿疹、白癜风、SLE、皮肌炎和白塞病等IMIDs疾病（证据等级：B）
  • 手部湿疹
    • 托法替布：治疗难治性慢性手部湿疹患者，达到HECSI - 90的平均时间为4周
    • 乌帕替尼：治疗特应性皮炎合并接触性手部湿疹患者，第16周HECSI - 75应答率为59.3%，皮损清除率为74.1%
    • 阿布昔替尼：治疗难治性手部湿疹患者，第4周HECSI - 75应答率为50%，至第16周时HECSI - 90应答率为100%
  • 白癜风
    • 托法替布联合光疗：治疗白癜风患者，第24周临床总有效率显著高于单独光疗
    • 巴瑞替尼联合光疗：治疗重度活动性非节段性白癜风患者，第36周VASI较基线的平均变化显著优于安慰剂
    • 乌帕替尼：治疗非节段性白癜风患者，第24周11mg和22mg剂量F - VASI较基线的平均变化均显著高于安慰剂
    • 利特昔替尼：治疗成人非节段性白癜风患者，第24周50mg、30mg单药F - VASI较基线的平均变化显著高于安慰剂
  • 干燥综合征：巴瑞替尼用于中重度干燥综合征患者，治疗第6个月ESSPRI达到“至少改善3分”标准的应答率高达88.9%
  • SLE
    • 巴瑞替尼：治疗活动性SLE患者，第52周SRI - 4应答率显著优于安慰剂
    • 乌帕替尼：治疗第24周达到“SRI - 4且糖皮质激素剂量≤10mg/d”的应答率显著高于安慰剂
    • 托法替布：仅完成Ⅰ期安全性评估，尚未纳入疗效评估终点
  • 血管炎
    • 托法替布联合糖皮质激素：治疗成人大动脉炎患者，第6个月和第12个月的完全缓解率均显著高于甲氨蝶呤联合糖皮质激素治疗组
    • 托法替布：治疗ANCA相关血管炎患者，完全缓解率达90%，部分缓解率为10%
  • 皮肌炎
    • 托法替布：治疗新发抗黑色素瘤分化相关基因5抗体阳性的皮肌炎患者，临床应答率为71.4%，中位总体改善评分达到43.75
    • 托法替布缓释片：治疗难治性活动性皮肌炎患者，第12周疾病活动改善应答率为100%
    • 巴瑞替尼：治疗难治性幼年型皮肌炎患者，第4周ACR/EULAR乏力改善和第8周徒手肌力测试显著改善应答率为50%
    • 巴瑞替尼：治疗成年皮肌炎患者，第12周皮肤型皮肌炎疾病面积和严重程度指数评分下降40%应答率为75.0%
  • SSc
    • 托法替布：治疗SSc患者，第26周和第52周改良Rodnan皮肤评分均显著低于甲氨蝶呤组
    • 托法替布：治疗早期弥漫性皮肤型SSc患者，第24周医师整体评估评分较基线改善显著高于安慰剂
  • 化脓性汗腺炎
    • 乌帕替尼：第12周化脓性汗腺炎临床应答率显著优于安慰剂
    • 托法替布：治疗既往对生物制剂无效的化脓性汗腺炎，可愈合溃疡、减少疼痛
  • 白塞病（包括肠白塞病）
    • 乌帕替尼：治疗难治性白塞病，中位随访8个月后，整体白塞病当前活动指数较基线明显提高
    • 乌帕替尼：治疗肠白塞病患者，腹痛症状迅速好转，CRP、红细胞沉降率和粪便钙卫蛋白恢复正常，12周随访时溃疡完全愈合

局部制剂治疗

• 有条件推荐JAK抑制剂软膏/乳膏作为传统疗法控制不佳AA、AD、PsO、白癜风及手部湿疹患者的治疗选择（证据等级：B）
  • 芦可替尼乳膏
    • AD：Ⅲ期RCT研究显示，第8周，0.75%和1.5%乳膏IGA 0/1（且较基线改善≥2）应答率高于赋形剂
    • AA：Ⅱ期研究显示，第24周1.5%乳膏SALT₅₀率为50.0%
    • PsO：预实验显示，1%和1.5%乳膏均有效改善患者皮损厚度、红斑以及皮损面积，1%软膏组整体病变评分改善优于赋形剂对照组
    • 白癜风：Ⅲ期RCT研究显示，第24周1.5%乳膏F - VASI 75显著优于赋形剂
  • 伊托法替布软膏
    • AA：小样本预实验显示，第24周，2%软膏组SALT评分平均降低34.6%
    • AA：前瞻性对照研究显示，第24周，2%软膏SALT评分变化>50%应答率达40%，拉发试验阳性率显著低于赋形剂
  • 艾玛昔替尼软膏
    • AD：Ⅲ期RCT研究显示，第8周，0.5%和1%软膏IGA 0/1（且较基线改善≥2）应答率和EASI - 75应答率显著优于赋形剂
  • 迪高替尼乳膏
    • AD：Ⅲ期研究显示，第4周，0.5%乳膏治疗EASI评分较基线改善显著优于赋形剂
    • 手部湿疹：Ⅱb期研究显示，第16周，8、20mg/g乳膏IGA 0/1（且较基线改善≥2）应答率显著高于赋形剂

联合用药

• 与生物制剂或免疫抑制剂联用时充分评估严重不良事件风险，联合糖皮质激素治疗稳定后可减停
• 在JAK抑制剂与生物制剂或免疫抑制剂联用时应充分评估发生严重不良事件的风险；联合使用糖皮质激素治疗的患者，在疾病稳定后可考虑逐渐减停糖皮质激素（证据等级：B）
• 联合治疗疗效
  • 乌帕替尼联合乌司奴单抗：治疗难治性CD患者，83.3%的活动性难治性CD患者达到临床缓解，2例合并关节疼痛肠外表现的患者关节症状得到改善
  • JAK抑制剂联合IL - 17或IL - 23抑制剂：治疗难治性PsO和PsA患者，所有患者均实现皮肤改善或达到最小疾病活动度
  • JAK抑制剂联合维得利珠单抗：治疗难治性UC患者显示出一定疗效
  • 非戈替尼联合硫唑嘌呤等免疫抑制剂：治疗中重度UC患者，联合治疗组与未联合免疫抑制剂组在第10周和第58周的临床缓解率相似，且两组不良事件发生率无显著差异
• 联合治疗风险：JAK抑制剂与生物制剂或免疫抑制剂联用时，可能增加带状疱疹感染、结核再激活、血液系统异常及恶性肿瘤等风险
• 糖皮质激素减停
  • JAK抑制剂组口服糖皮质激素剂量平均变化显著高于bDMARDs，且bDMARDs组需要糖皮质激素抢救治疗的风险更高
  • 托法替布治疗中重度UC患者达到口服糖皮质激素停药的临床缓解率分别为38.4%、44.3%、33.6%和31%

安全性评估与监测

• 应用前评估潜在风险与获益，进行安全性监测，注意不同JAK抑制剂不良事件差异
• 应用JAK抑制剂前应充分评估其相关潜在风险与获益，包括血栓栓塞事件、严重心血管事件及恶性肿瘤等，并进行安全性监测，监测指标与频率可依据临床需要调整。不同JAK抑制剂在不良事件类型和发生率上可能存在差异（证据等级：B）
• 感染
  • 增加感染风险：JAK抑制剂可增加上呼吸道、肺部感染、带状疱疹、结核分枝杆菌及肝炎病毒等感染的风险
  • 感染发生率：荟萃分析显示，JAK抑制剂组和对照组严重感染的发生率分别为0.62%和0.51%，且JAK抑制剂的应用与免疫炎症性皮肤疾病患者的严重感染风险无显著关联
  • 处理措施：患者出现发热、咳嗽或呼吸困难等相关症状时，应开始适当的对症治疗，密切监测，建议暂停使用JAK抑制剂，直到临床症状完全消退
• 心血管事件和血栓
  • 血脂变化：JAK抑制剂治疗与总胆固醇、HDL - C和LDL - C轻度升高相关
  • 血栓风险：JAK抑制剂治疗可增加发生VTE的风险，但部分研究未能证实目前关于JAK抑制剂升高VTE风险
  • 心血管事件风险：荟萃分析显示，托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼、吡西替尼在心血管事件总体风险上均未观察到显著差异
  • 处理措施：启动或持续使用JAK抑制剂前，需充分评估患者发生心血管事件的风险与治疗获益；对于有吸烟史、合并其他心血管风险因素或存在VTE风险的患者，应谨慎使用；告知患者严重心血管事件的典型症状及应对措施；患者出现心血管事件临床表现时，应立即停用JAK抑制剂
• 肿瘤
  • 肿瘤发生率：JAK抑制剂治疗IMIDs的整体恶性肿瘤的发生率为0.89/100 - 1.26/100患者年
  • 肿瘤风险：荟萃分析显示，JAK抑制剂（托法替布）恶性肿瘤发生率与其他bDMARDs相似，未增加肿瘤风险
  • 处理措施：使用JAK抑制剂前，需充分权衡治疗的风险与获益，对特定人群需格外谨慎；治疗过程中，需加强对恶性肿瘤的监测与警惕；确诊恶性肿瘤后，应立即暂停JAK抑制剂治疗，综合分析病情后，必要时联合相关学科专家共同评估后续处理方案及治疗策略
• 其他常见不良事件
  • 血液系统异常：淋巴细胞减少、血小板减少、中性粒细胞减少和贫血是常见的血液学异常，且发生风险呈剂量依赖性，泛靶点JAK抑制剂需提高监测频率
  • 肝肾功能异常：有AST、ALT水平短暂升高和肌酐升高事件的报道，但与肾损伤无关
  • 胃肠道反应：腹痛、腹泻、恶心呕吐等是常见的胃肠道不良反应，有胃肠穿孔病例报告，建议对出现新发腹痛患者进行及时评估，尽早避免胃肠穿孔

特殊人群用药

• 妊娠及哺乳期妇女：避免使用，备孕提前至少1个月停药
  • 避免使用JAK抑制剂
  • 备孕期提前至少1个月停药
  • 育龄期采取有效避孕措施
• 老年患者：注意监测感染、心血管事件及血栓风险
• 重度肝/肾功能损伤患者：谨慎使用
  • 轻中度损伤，部分药物无需调整剂量
  • 重度损伤谨慎使用，不同药物剂量调整策略不同
• 疫苗接种：一般风湿病患者不推荐接种减毒活疫苗，接种灭活疫苗无需停药
  • 一般不推荐接种减毒活疫苗
  • 接种灭活疫苗无需停药
• 重大手术患者：术前3天停用，术后伤口愈合良好、无感染可重新用药
  • 术前3天停药
  • 术后伤口愈合良好、无感染可重新用药

实验室检查

• 用药前
  • 血常规、肝肾功能、凝血功能、血脂、结核病、病毒性肝炎、带状疱疹筛查
• ≤3月初始3个月
  • 血常规、肝肾功能、凝血功能、血脂检查

• 3月或根据临床需求

  • 血常规、肝肾功能、凝血功能、血脂、结核病、病毒性肝炎、带状疱疹筛查
• 不应开始治疗/暂停给药时机
  • ALC<0.5×10⁹/L、ANC<1×10⁹/L、Hb<80 g/L、疑似药源性肝损伤、活动性结核病、活动性肝炎、带状疱疹再激活

不同JAK抑制剂剂量调整

• 托法替布
  • 重度肝功能损伤不推荐使用
  • 中度或重度肾功能损害减量至5 mg每日1次
• 巴瑞替尼
  • 轻度或中度肝功能损伤无需调整剂量，重度不推荐使用
  • CRCL30 - 60 ml/min减少剂量，CRCL<30 ml/min不推荐使用
• 乌帕替尼
  • Child Pugh C级不建议使用，A级或B级部分患者无需调整剂量，UC和CD患者有特定剂量
  • 重度肾功能损害部分患者每日1次，每次15 mg，终末期肾脏疾病不建议使用
• 阿布昔替尼
  • Child Pugh A级或B级无需调整剂量，C级不建议使用
  • 轻度损害无需调整剂量，中度损害减少剂量，重度损害不建议使用
• 氘可来昔替尼
  • Child Pugh A级或B级无需调整剂量，C级不建议使用
  • 各程度肾损伤及透析患者不建议调整剂量
• 利特昔替尼
  • Child Pugh A级或B级无需调整剂量，C级不建议使用
  • 未在轻、中度肾功能损害及终末期肾病患者中研究
• 吡西替尼
  • Child Pugh A级无需调整剂量，B级起始剂量50 mg每日1次，C级不建议使用
  • 各程度肾功能损害患者均无需调整剂量
• 艾玛昔替尼
  • Child Pugh A级或B级无需调整剂量，C级不建议使用
  • 轻度、中度肾功能损害无需调整剂量，重度或终末期肾病不建议使用

展望

• 为JAK抑制剂规范、合理应用提供指导
• 强调“个体评估、动态监测、风险管控”原则
• 多项Ⅲ期临床研究进行中
• 明确长期安全性
• 聚焦联合治疗及减停药方案优化